Farmacogenetica

Abbinata a una medicina personalizzata per una migliore efficacia e una maggiore sicurezza dei medicamenti

Un buon motivo per scegliere la farmacogenetica: meno 30% di effetti indesiderati dei medicamenti

Un importante studio, uscito a febbraio 2023 nella rinomata rivista scientifica The Lancet e finanziato dall’Unione europea, sull’efficacia della farmacogenetica nell’uso clinico1 ha dimostrato che effettuare un test farmacogenetico di un ampio pannello di geni prima di iniziare una terapia medicamentosa può ridurre del 30% gli effetti indesiderati dei medicamenti.

I farmaci non funzionano su tutti i pazienti allo stesso modo: su alcuni non producono gli effetti sperati, su altri non funzionano affatto o generano effetti indesiderati di diversa gravità. Sia gli effetti collaterali dei medicamenti che il mancato raggiungimento dell’effetto desiderato sono la causa di un allungamento dei tempi di trattamento, con il conseguente protrarsi delle sofferenze. Tra le altre cose, possono comportare un decorso grave della malattia e una ridotta compliance del paziente nonché una maggiore frequenza di visite mediche e ricoveri in strutture ospedaliere.

L’efficacia del farmaco dipende da diversi fattori di influenza. Tra questi contano l’età o il sesso, la funzione epatica e renale, l’assunzione di altri medicamenti, ma anche le abitudini di vita, come il fumo. Inoltre il corredo genetico del paziente può influire in maniera determinante sull’efficacia medicamentosa o il sopraggiungere di effetti indesiderati di un medicamento.

Cos’è la farmacogenetica?

La farmacogenetica studia l’influsso che la genetica esercita sull’efficacia dei medicamenti.

I farmaci vengono metabolizzati dal paziente mediante complessi procedimenti enzimatici. Di regola, una volta assunti, vengono alterati dall’organismo, che li rende inefficaci, riuscendo così a espellerli più facilmente. Alcuni medicamenti si trasformano in principio attivo grazie agli enzimi e raggiungono la loro efficacia solo quando sono in circolo nel corpo. Stiamo parlando dei cosiddetti «profarmaci». Le variazioni nelle sequenze codificanti dei geni di questi enzimi (cosiddette «polimorfismi a singolo nucleotide») possono comportare una riduzione o un aumento dell’attività enzimatica e, di conseguenza, influenzare il metabolismo dei farmaci e quindi la loro concentrazione ed efficacia.

Quattro tipi di attività enzimatica

In genere si distingue tra quattro tipi di attività enzimatica (fenotipo):

  • NM – metabolismo normale (Normal Metabolizer). Questo fenotipo non presenta alcuna variazione genetica (rispetto al genoma di riferimento) in nessuno dei due geni e l’attività enzimatica è «normale».
  • IM – metabolismo intermedio (Intermediate Metabolizer). In questo caso, uno dei geni presenta una variazione genetica, la quale comporta un’attività dell’enzima codificato ridotta. Nel complesso si ha quindi un’attività enzimatica «rallentata».
  • PM – metabolismo ultralento (Poor Metabolizer). Qui entrambi i geni presentano variazioni genetiche (o una perdita genetica completa) e comportano un’attività enzimatica fortemente ridotta o assente.
  • UM – metabolismo ultrarapido (Ultrarapid Metabolizer). In quest’ultimo caso si verificano normalmente delle duplicazioni genetiche, ovvero si formano, anziché due normali geni, diverse copie degli stessi. Queste duplicazioni sono la causa di un’attività enzimatica fortemente aumentata.

Oltre agli enzimi, anche le proteine di trasporto, i recettori e altre strutture target dei medicamenti influenzano l’efficacia farmacologica. Anche qui, le variazioni genetiche possono comportare effetti diversi dei medicamenti.

Per  quali medicamenti può essere utile la farmacogenetica?

Riportiamo qui un elenco esaustivo di medicamenti e dei rispettivi geni che li influenzano. Gli specialisti della genetica medica del gruppo Dr. Risch e di INTLAB SA tengono costantemente aggiornato il pannello di farmacogenetica e l’elenco corrispondente. L’attuale pannello di farmacogenetica permette dunque di valutare l’efficacia di nuovi medicamenti in caso di recenti scoperte, ovvero ad esempio in occasione dell’entrata sul mercato di farmaci appena autorizzati.

Ecco alcuni esempi di medicamenti frequenti, per i quali la farmacogenetica gioca un ruolo importante in termini di efficacia medicamentosa e di rischio di incorrere in effetti indesiderati:

Clopidogrel è un medicamento antiaggregante impiegato per prevenire la formazione di coaguli sanguigni. Viene trasformato in principio attivo attraverso l’enzima CYP2C19. In caso di attività enzimatica ridotta o assente, può succedere che il principio attivo messo in circolo nel corpo sia insufficiente o addirittura assente e, di conseguenza, venga meno l’efficacia medicamentosa. Ciò può causare un grave decorso della malattia.

Gli antidepressivi delle classi SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, ad es. Sertralina e Paroxetina) e TCA (antidepressivi triciclici, ad es. Amitriptilina) vengono metabolizzati attraverso l’enzima CYP2D6 e/o CYP2C19. Un’attività enzimatica ridotta può causare l’espulsione rallentata del medicamento, che (in presenza di un dosaggio standard consigliato) potrebbe comportare una concentrazione aumentata e, quindi, il sopraggiungere di effetti indesiderati. Al contrario, un’attività enzimatica rialzata può causare (sempre in presenza di un dosaggio standard) un’escrezione più rapida del medicamento, senza raggiungere quindi un livello di efficacia medicamentosa sufficiente. Di conseguenza l’effetto desiderato viene meno.

Si tratta di un medicamento somministrato come profilassi delle recidive del carcinoma mammario. È un profarmaco, che agisce legandosi al più importante metabolita attivo Endoxifen attraverso l’enzima CYP2D6. Nelle persone con fenotipo metabolico dell’enzima CYP2D6 fortemente ridotto, il Tamoxifene può avere un’efficacia più bassa.

La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è l’enzima determinante la velocità di eliminazione del chemioterapico 5-fluorouracile. Diverse varianti del gene DPYD causano una carenza di DPD, portando a una limitata escrezione del 5-FU. I pazienti che presentano varianti patogene nel gene DPYD corrono un maggior rischio di sviluppare gravi tossicità nel corso della terapia con 5-FU. 

Questo derivato della morfina è un analgesico che viene trasformato in principio attivo attraverso l’enzima CYP2D6. In presenza di un suo deficit, non sarà possibile ottenere un effetto antidolorifico sufficiente. Se tuttavia il paziente è un fenotipo ultrarapido (UM), lo stesso correrà il rischio (anche con dosi frequenti) di sviluppare una tossicità agli oppioidi con sintomi gravi e, in parte, anche mortali.

I laboratori Dr. Risch, in cooperazione con INTLAB SA, offrono un tipo di test farmacogenetico in grado di coprire tutti i marcatori farmacogenetici rilevanti ed evidenti a livello clinico. In base al risultato dell’esame genetico viene quindi creato un profilo farmacogenetico, attraverso cui vengono dispensate raccomandazioni su tutte le combinazioni dei medicamenti genetici rilevanti.

La scelta delle varianti genetiche dipende dalla rilevanza clinica delle stesse e dalla loro evidenza scientifica. Questi due parametri vengono prescritti, curati e valutati ufficialmente tramite le informazioni professionali dei medicamenti e le linee guida di organizzazioni nazionali e internazionali, come il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®) o il Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG).

Il pannello di farmacogenetica del gruppo Dr. Risch permette di trattare il maggior numero di combinazioni di medicamenti genetici rilevanti in campo farmacogenetico. Ciò allo scopo di usufruire di un’ampia panoramica del corredo genetico di ogni singolo paziente e della relativa metabolizzazione dei medicamenti. In tal modo è possibile scegliere e dosare i farmaci in modo mirato e personalizzato, a seconda della terapia attuale e/o futura. Di conseguenza si potrà ottenere un netto miglioramento del risultato terapeutico e, ad esempio, evitare alcuni effetti indesiderati gravi.

Su richiesta, svolgiamo anche analisi di singoli geni e/o marcatori.

La genotipizzazione viene eseguita nel reparto di genetica umana e farmacogenetica presso la sede di Berna-Liebefeld. Con l’ausilio del proprio avanzato sistema di farmacogenetica, SONOGEN XP, INTLAB SA si occuperà quindi dell’analisi dei risultati, della creazione del profilo farmacogenetico (profilo PGx) e della redazione di un rapporto informativo dettagliato sulla terapia medicamentosa. L’analisi comprende soltanto i geni rilevanti per il metabolismo dei medicamenti. Per questo pannello farmacogenetico non viene svolto il cosiddetto «Whole Genome Sequencing».

Assunzione dei costi e prescrizione

Dal 01.01.2017, l’analisi di singoli geni rilevanti in termini di efficacia di un medicamento o di eventuali effetti indesiderati viene rimborsata dalla cassa malati (si veda l’elenco delle analisi 2019). Tra questi contano le seguenti varianti e combinazioni di medicamenti genetici: HLA-B*5701 (Abacavir), HLA-A*3101 e HLA-B*1502 (Carbamazepina), TPMT (6-Mercaptopurina, Azatioprina), DPYD (5-fluorouracile, Capecitabina) e UGT1A1 (Irinotecan). La differenza tra i costi per l’intero pannello e l’analisi di singoli geni è relativamente esigua.

In caso di sospetto di insuccesso terapeutico o al verificarsi di effetti indesiderati del medicamento, i suddetti marcatori farmacogenetici possono essere ordinati, prima della prescrizione medica, da qualsiasi specialista medico o farmacista, a prescindere dal titolo.

La cassa malati può rimborsare altresì le analisi di altri marcatori farmacogenetici, a condizione che esse siano state prescritte da un medico con un titolo federale di perfezionamento in farmacologia e tossicologia clinica. Su richiesta, il laboratorio Dr. Risch sarà lieto di offrire una consulenza. È inoltre possibile che ulteriori medici specialisti presentino richieste individuali alle casse malattia per la presa in carico dei costi dei test farmacogenetici. Saremo lieti di assistervi ugualmente in questo caso.

L’intero pannello farmacogenetico può essere prescritto, anche a paganti in proprio, da tutto il personale medico e da qualsiasi farmacista. In tal caso, dopo la consulenza genetica, è richiesta una dichiarazione di consenso informato scritta (sul retro del modulo d’ordine).

Pannello farmacogenetico

Quali geni o combinazioni di medicamenti genetici comprende e analizza il pannello farmacogenetico?Un elenco dei medicamenti attuali con i marcatori farmacogenetici rilevanti è consultabile cliccando sull’apposito link.

Bibliografia:

1 Swen J. et al. (2023). A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. The Lancet.